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PD-L1前世今生:从诺贝尔奖说起

今年国庆第一天,当我们正沉浸在节日的欢愉中时,瑞典卡罗琳斯卡医学院在斯德哥尔摩宣布,将2018年诺贝尔生理学或医学奖授予美国科学家詹姆斯·艾利森和日本科学家庶佑,以表彰他们发现了抑制免疫负调节的癌症疗法——“免疫检查点疗法”。这消息确实让人振奋,不仅仅是因为免疫疗法现在已经是国内外研究热点,更是因为它的出现将抗癌史推向一个新的里程碑。

我们都知道,T细胞平时处于免疫监视状态,仅在它们受到活化时才能发挥作用。T细胞的完全活化依靠“双信号”系统调控:第一种信号来自其TCR(T细胞受体)与抗原肽-MHC(主要组织相容性复合体)复合物的特异性结合,即T细胞对抗原识别;第二种信号来自协同刺激分子,即抗原递呈细胞(APC)表达的协同刺激分子与T细胞表面的相应受体或配体相互作用介导的信号,如CD28/B7是重要的正性共刺激分子(positive costimulatory molecule)。此外,为了避免T细胞不被过度刺激,还有调节T细胞的负性共刺激分子(negative costimulatory molecule),主要有CTLA4-B7通路和PD-1/PD-L1通路。

图1. T细胞表面的主要刺激性和抑制性受体

免疫检查点是指免疫系统中存在的一些抑制性信号通路,比如PD-1/PD-L1 通路和CTLA-4通路。在正常情况下,为了防止活化的T细胞攻击正常的人体细胞,免疫系统能够通过免疫检查点控制T细胞的活化进程,调节自身免疫反应的强度来维持免疫耐受,从而防止出现T细胞误伤的情况。对于人体来说,这是一种正常的程序,然而肿瘤细胞通过窃取这种程序,激活免疫检查点来抑制T细胞的免疫活性,从而有利于肿瘤细胞的免疫逃逸和生长。

在发现了这一原理之后,科学家们就希望通过阻断抑制性信号通路来杀灭癌细胞。美国德克萨斯大学的詹姆斯·艾利森(James P. Allison)教授和日本京都大学的本庶佑(Tasuku Honjo)教授因分别在CTLA-4通路和PD-1/PD-L1 通路上作出卓越贡献而荣获2018年诺贝尔生理学或医学奖。T细胞表面受体蛋白CTLA-4和PD-1起着T细胞制动器或者说免疫系统“分子刹车”的作用。如果能够暂时抑制T细胞表面表达的CTLA-4或PD-1的活性,就能提高免疫系统对肿瘤细胞的攻击性,从而杀伤肿瘤。这就为癌症治疗开创了全新的免疫治疗思路——通过免疫检查点抑制剂阻断CTLA-4或PD-1等免疫检查点进而释放免疫系统自身的能力来攻击肿瘤。

目前研究和应用最广泛的免疫检查点抑制剂包括CTLA-4、PD-1 以及其配体PD-L1 的抑制剂。免疫检查点抑制剂治疗通过抑制免疫检查点活性,释放肿瘤微环境中的免疫刹车,重新激活T细胞对肿瘤的免疫应答效应,从而达到抗肿瘤的效果。

1. PD-1/PD-L1/PD-L2

PD-1,即程序性死亡受体1(programmed death 1,又称CD279),是1992年本庶佑教授首次发现的。他从小鼠淋巴细胞中分离和鉴定出PD-1基因并获得了小鼠PD-1蛋白,并公布了小鼠PD-1蛋白的序列,当时他认为PD-1的活化会导致T细胞凋亡,这也是PD-1名字的由来。1994年,他获得了人类PD-1基因和蛋白,并在1999年首先提出PD-1是一个免疫系统的负调控因子。2000年10月,他与达纳-法伯癌症研究所的Gordon Freeman发现了属于B7蛋白家族的PD-L1蛋白是PD-1的配体,还首次证实了PD-L1通过结合PD-1,抑制了T细胞的增殖和分泌细胞因子等功能。

PD-1是一种重要的免疫抑制分子,属于CD28超家族成员,是由PDCD1基因编码的跨膜蛋白。PD-1是一种诱导表达的蛋白,即T细胞在未活化的时候几乎不表达PD-1,仅在T细胞活化之后,它们才会诱导表达PD-1。除了在活化的T细胞上表达之外,PD-1还表达于活化的B细胞、自然杀伤细胞(NK细胞)、单核细胞以及部分肿瘤细胞。

图2. PD-1的结构示意图

PD-1是由268个氨基酸组成的I型跨膜糖蛋白。它的结构主要包括胞外免疫球蛋白可变区(Ig V)样结构域、疏水的跨膜区和胞内区。胞内区尾部含有2个独立的磷酸化作用位点,分别为免疫受体酪氨酸抑制基序(immunoreceptor tyrosine based inhibitory motif, ITIM)和免疫受体酪氨酸转换基序(immunoreceptor tyrosine based switch motif,ITSM)。PD-1胞外IgV样结构与其配体结合后,促使PD-1 的ITSM结构域中的酪氨酸发生磷酸化,进而引起下游蛋白激酶Syk和PI3K的去磷酸化,抑制下游AKT、ERK等通路的活化,最终抑制T细胞活化所需基因及细胞因子的转录和翻译,发挥负向调控T细胞活性的作用。

PD-1的天然配体有两个,分别为PD-L1和PD-L2。PD-L1(Programmed death ligand 1,又称CD274,B7-H1)华人科学家陈列平教授首次发现的。1999年12月,他首先发表了PD-L1的基因及蛋白序列,他以B7H1称呼PD-L1蛋白。遗憾的是,陈列平没有发现B7H1就是PD-1的配体,而且认为B7H1是T细胞的一种新的共刺激分子,这和后来多数人的认知略有不同。这可能就是让他与今年的诺贝尔奖插身而过的原因。陈列平比Freeman早10个月公布了PD-L1的序列。Freeman的相关专利于1999年8月提交,比陈列平早3个月,在这个专利中Freeman也公布了PD-L1的序列,可以认为陈列平和Freeman几乎同时发现了PD-L1蛋白。后来陈列平于2002年发表文章,指出大多数肿瘤细胞通过表达PD-L1实现免疫逃逸,这为开发PD-1/PD-L1药物用于癌症治疗提供了重要理论依据。

PD-L1是一种40kD的跨膜蛋白,由CD274基因编码,诱导表达于T细胞、B细胞、树突细胞、巨噬细胞、间充质干细胞、骨髓来源的肥大细胞和非造血细胞的表面上,在干扰素及其他炎症因子刺激应答的肿瘤组织和其他组织中都可能会迅速上调。PD-1/PD-L1通路激活后,在癌症、妊娠、组织移植以及自身免疫病中抑制免疫系统。此外,PD-L1还能与CD80结合,竞争性抑制CD80与配体结合的T细胞激活通路,成为PD-L1抑制T细胞活性的另一机制。

图3. PD-1/PD-L1信号通路介导的肿瘤特异性T细胞功能抑制

PD-L2(Programmed death ligand 2,又称CD273,B7-DC)表达范围较窄,主要在活化的巨噬细胞、树突细胞、肥大细胞中表达上调。PD-L1与PD-L2有37%的同源序列,但由于主要表达载体的不同,导致调节作用是不同的。PD-L1不同于PD-L2,表达在多种肿瘤细胞中,使PD-L1成为研究PD-1/PD-L通路在肿瘤免疫治疗领域中的主要配体。通过对PD-1/PD-L结合亲和力的研究,表明PD-L2对PD-1的亲和力是PD-L1的3~4倍,因此,PD-L1/PD-1解离率相当于PD-L2/PD-1解离率的3倍。值得注意的是,PD-1/PD-L通路相互作用要比T细胞上其他抑制性蛋白弱且弱许多,如CTLA-4/B7-1,且PD-1/PD-L复合物半衰期可能是CTLA-4/B7-1复合物的1/1000-1/5000。这也是PD-1/PD-L通路能成为一个很好的免疫治疗靶点的重要原因。PD-L1对T细胞功能的影响主要依赖于TCR和CD28信号的强度。

肿瘤细胞主要通过以下途径上调PD-L1表达:(1)EGFR、MAPK或PI3K-Akt通路的激活,STAT3蛋白高表达和HIF-1转录因子等均可以上调PD-L1的表达;(2)编码PD-L1的基因扩增(9p24.1);(3)EB病毒的诱导(EB病毒阳性的胃癌和鼻咽癌,没有9p24.1基因扩增,也可以表现为PD-L1的高表达);(4)表观遗传学机制;(5)在肿瘤微环境中,炎症因子(特别是Υ-干扰素)的刺激同样可以诱导肿瘤细胞、巨噬细胞、树突状细胞和基质细胞等表达PD-L1和PD-L2,而能够识别肿瘤抗原的活化肿瘤浸润性T细胞是Υ-干扰素的重要产生者,这一过程被称为“适应性免疫抵抗”,通过这一机制,肿瘤细胞实现自我保护;(6)2018年8月,Gang Chen等人发现在转移性黑色素瘤、乳腺癌和肺癌等癌症中,癌细胞释放携带着PD-L1的外泌体,外泌体PD-L1可直接结合T细胞并抑制这些T细胞的功能。

2.抗PD-1/PD-L1单抗药物开发以及专利壁垒

在发现PD-1/PD-L1通路对T细胞有负调控作用后,当时科学家们普遍认为这条通路可能用于自身免疫疾病药物的开发。2001年6月和7月,本庶佑与小野制药(Ono Pharmaceutical)一起在日本先后提交了两件专利申请,并以这两件日本专利申请作为在先申请提交了一项标题两件国际专利申请(申请号:WO2004072286A1和WO03011911A1),要求保护的内容实质上就是任何物质,只要特异性与人PD-1蛋白结合,都会侵犯了本庶佑和小野制药的专利,不过没有列出证据证实阻断PD-1可以用作免疫疗法。他们要求保护的范围如此之大是特别吓人的。但是,根据他们最终在日本、美国和欧洲获得的专利权,他们实际上得到的保护范围是一种同时结合人PD-1和CD3的双特异性抗体,特别涉及结合人PD-1的重链可变区序列和轻链可变区序列,以及结合人CD3的重链可变区序列和轻链可变区序列,这个保护范围相对而言要小很多。

图4.PD-1/PD-L1抑制剂作用机制

在美国食品药品监督管理局(FDA)最早批准两个抗PD-1单抗药物---派姆单抗(pembrolizumab, 也译作帕博利珠单抗,商品名Keytruda)和纳武单抗(nivolumab,商品名为Opdivo)中,派姆单抗因为治愈了美国前总统卡特的肝脑转移性皮肤癌,而名声大振,被民间称为治愈总统的抗体。

1.1派姆单抗上位的曲折历史

派姆单抗的研发始于2006年,是加入荷兰Organo公司的科学家Gregory Carven,Hans van Eenennaam和John Dulos发明的。2007年先灵葆雅公司(Schering-Plough)收购了Organo公司, 该产品当时处于临床前期阶段。2009年10月,默沙东公司(Merck & Co)收购了先灵葆雅公司后,并对先灵葆雅公司的研发产品逐一进行了评估,对派姆单抗并不看好。2012年6月初美国临床肿瘤年会上,百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb)报道了PD-1抗体纳武单抗治疗晚期黑色素瘤和肺癌的成功经验。这促使默沙东公司将宝押在派姆单抗上。

2013年美国临床肿瘤年会上,默沙东公司和百时美施贵宝公司分别报道了PD-1抗体派姆单抗和纳武单抗治疗皮肤癌,肺癌和肾癌的临床进展,结果表明它们具有广谱抗癌效应,这是因为它们并不作用于癌细胞,而是作用于T细胞膜上的PD-1。一旦阻断这种受体与癌细胞表面配体PD-L1的结合,就解除了癌细胞对T细胞的抑制,这样T细胞就能够有效地杀灭癌细胞。这种治疗观念上的突破,不仅为癌症患者带来了福音,也为免疫治疗本身带来了益处,也因此癌症免疫治疗被《Science》期刊评为2013年年度十大科学突破之首。

1.2纳武单抗上位的曲折历史

2001年初,美国美达瑞(Medarex)生物公司在开发CTLA-4抗体产品方面已进入后期。作为一家小型公司,美达瑞公司接下来选中了PD-1/PD-L1作为新靶点开发肿瘤免疫药物,这是因为PD-1和CTLA-4同属一个蛋白家族,开发同类产品对或许能降低系统性风险;PD-1/PD-L1通路与体内免疫调节有关系,但副作用可能较低;PD-1/PD-L1通路是一个负调控因子只存在于已活化的T细胞里,正常的T细胞不表达PD-1,毒性相对较小。为此,美达瑞公司的开发团队(包括华人王常玉)通过重组表达PD-1、PD-L1和PD-L2蛋白,同时借助于人源化小鼠抗体平台,通过筛选获得产生PD-1抗体的杂交瘤细胞株。在测序获得PD-1抗体的可变区序列后,美达瑞公司的开发团队将PD-1抗体的可变区与IgG4的恒定区融合在一起,同时将IgG4恒定区的228位点丝氨酸替换成脯氨酸,解决了天然IgG4抗体在体内的不稳定性问题。这样就得到了纳武单抗。

2003年2月,本庶佑和小野制药的国家专利申请WO03011911A1公布了,美达瑞公司意识到自己的PD-1抗体可能绕不开这个专利,作为早期研发型公司也需要合作伙伴分摊高昂的临床开发费用,双方于2005年5月13日宣布达成合作协议,明确提到使用小野制药的PD-1专利和美达瑞公司的抗体开发平台以共同开发PD-1抗体。根据双方的协议,小野制药获得了PD-1抗体除北美以外的全球权益,而美达瑞公司保留了PD-1抗体在北美的商业权益。

2004年前后,美达瑞公司一方面和小野制药展开谈判,一方面也在构建自己的专利保护壁垒,赶在双方达成协议前的2005年5月9日,提交了多份和PD-1相关的专利:Methods for treating cancer using anti-pd-1 antibodies(11)、Human Monoclonal Antibodies To Programmed Death 1(PD-1) And Methods For Treating Cancer Using Anti-PD-1 Antibodies Alone or in Combination with Other Immunotherapeutics(12)、Methods for treating cancer using anti-PD-1 antibodies in combination with anti-CTLA-4 antibodies(13)等等。

有理由相信,本庶佑和小野制药并未重视PD-1单抗的临床价值。2011年,收购了美达瑞公司的百时美施贵宝公司,没花什么代价就从小野制药换回了PD-1抗体在欧洲和中国的商业权益。百时美施贵宝公司通过收购美达瑞公司获得的PD-1抗体纳武单抗,以商品名Opdivo的名字于2014年6月在日本获得批准用于治疗黑色素瘤,成为全球第一个被批准的PD-1药物,随后于2014年12月在美国获得批准,2015年3月以创纪录的速度在申报后四天内得到美国FDA批准,用于治疗铂化疗后依然进展的转移性鳞状非小细胞肺癌。

1.3 PD-1/PD-L1领域专利壁垒

2014年9月4日,在默沙东公司的PD-1单抗派姆单抗获得美国FDA批准的当夜,百时美施贵宝公司向默沙东公司提起了诉讼,称默沙东的派姆单抗侵犯了百时美施贵宝/小野制药公司关于PD-1抗体用于治疗癌症的系列专利。

2017年1月20日,百时美施贵宝/小野制药公司宣布和默沙东就PD-1单抗的专利诉讼签署了一项和解及全球专利许可协议(14):默沙东要向百时美施贵宝/小野制药公司支付6.25亿美元的首付款,以及在2017~2023年间派姆单抗销售额的6.5%,2024~2026年间派姆单抗销售额的2.4%,百时美施贵宝公司和小野制药公司将按75/25的比例分成。

从PD-1抗体专利技术布局来看,抗体专利申请量最多,其次是抗受体、抗肿瘤药、DNA重组技术、受体表面抗原等。从权利人来看,专利最多的公司是日本小野制药和达纳法伯癌症研究机构(Dana-Farber Cancer Institute)。从PD-1抗体专利市场布局来看,美国是各大药企最重要的市场,各申请人在美国共布局了156件专利,基本覆盖全部技术类别;欧洲、日本和中国也是各大药企竞相追逐的市场;此外,奥地利、阿根廷、秘鲁、波兰等国均有专利布局。

1.4.已上市的6种PD-1/PD-L1单抗药物

综上所述,虽然早在1992年本庶佑教授就发现了PD-1,但是一直到2014年,派姆单抗和纳武单抗才被FDA正式批准为治疗黑色素瘤的药物。从发现PD-1到PD-1抗体抑制剂的临床应用,花了22年的时间。PD-1/PD-L1抑制剂是免疫检查点单抗药物,是近年来肿瘤免疫疗法研究的热点。已上市的纳武单抗和派姆单抗属于PD-1抑制剂,主要用于黑素瘤和非小细胞肺癌的治疗,对肾细胞癌、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤等的疗效还在大规模临床试验中。PD-L1抑制剂阿替珠单抗(atezolizumab,商品为Tecentriq)、度伐单抗(durvalumab,商品名为Imfinzi)和阿维单抗(avelumab,商品名Bavencio)已被批准用于治疗尿道上皮癌,还有其他几种药物尚处于早期临床试验阶段。2018年9月28日,FDA批准了由赛诺菲(Sanofi)和再生元(Regeneron)联合研发的Libtayo(cemiplimab-rwlc)上市,用于治疗转移性皮肤鳞状细胞癌(CSCC)或不能接受治愈性手术或放疗的局部晚期CSCC患者。这也是由FDA批准获批上市的第3款抗PD-1抗体。

自2014年上市开始,PD-1/PD-L1抑制剂就以超级黑马的姿态横扫各种肿瘤会议,也陆续获批了多种肿瘤适应症。截至目前,作为全球药物审批最严格的机构之一,FDA就已经批准了6种PD-1/PD-L1抑制剂用于多种不同类型肿瘤的治疗,三种抗PD-1抗体和三种抗PD-L1抗体,其中纳武单抗的基本适应症包括:(1)转移性黑色素瘤(单药使用或者与CTLA-4抗体药物易普利姆玛联合使用后的单药维持);(2)抗血管生成治疗后的晚期肾细胞癌;(3)在含铂类化疗中或化疗后进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌;(4)自体造血干细胞移植后复发或进展的,和塞瑞替尼或三线/多线系统治疗后复发进展的霍奇金淋巴瘤;(5)铂类治疗后复发或转移的头颈部鳞癌;(6)索拉非尼治疗后的肝细胞癌;(7)根治性切除伴淋巴侵犯和转移的患者的辅助治疗;(8)非小细胞肺癌;(9)存在高微卫星不稳定性(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)的转移性结直肠癌。

派姆单抗的适应症包括:黑色素瘤、非小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、头颈部鳞癌、膀胱癌、MSI-H或dMMR实体瘤以及胃癌等。纳武单抗和派姆单抗存在的常见不良反应为皮疹、疲乏、呼吸困难、肌肉骨骼痛、食欲减退、咳嗽、恶心、呕吐、便秘等。

罗氏开发的PD-L1抑制剂阿替珠单抗的适应症包括:用于治疗膀胱癌、接受含铂化疗治疗期间或治疗后病情进展的非小细胞肺癌、接受靶向疗法(若肿瘤中存在EGFR或ALK基因异常)治疗失败的转移性非小细胞肺癌,以及无法进行常规顺铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌。阿斯利康开发的度伐单抗的适应症包括:局部晚期或转移性尿路上皮癌、晚期膀胱癌,以及接受铂类放化疗后,疾病尚未进展的不可手术切除的局部晚期非小细胞肺癌。辉瑞/默克联合开发的阿维单抗是一种人IgG1 λ单克隆抗体,它的适应症包括:12岁以上的转移性梅克尔细胞癌,以及铂类化疗期间或化疗后病情进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌。

4.问题与展望

据不完全统计,目前全球有超过800个临床试验在探索PD-1/PD-L1抑制剂的抗肿瘤效果,这充分说明了PD-1/PD-L1抑制剂的受认可程度。因此,这才有了将PD-1/PD-L1抑制剂奉为“神药”的说法。

不过,虽然PD-1/PD-L1抑制剂在肿瘤治疗中一路开疆拓土,喜报接踵而至,适应症不断增加,为众多肿瘤患者带来了新的希望。但应该清醒的认识到,目前,实际上只有约20%~40%的患者能够从这一昂贵的治疗方法中获益。在已经批准的PD-1/PD-L1抑制剂适应症中,也只有符合一定条件的患者才可能从治疗中获益。

我国肺癌患者中,具有EGFR敏感突变的患者比例较高,因此可接受靶向治疗的患者较多。然而,在这部分患者中,目前尚无证据显示PD-1/PD-L1抑制剂比靶向治疗更好。同时,现有研究数据提示,EGFR敏感突变的患者,靶向治疗耐药后,PD-1/PD-L1抑制剂与化疗相比,仍无优势。

身处精准医学的时代,PD-1/PD-L1抑制剂一经问世就开始努力借鉴靶向治疗的成功之路。但遗憾的是,目前的PD-L1表达、肿瘤突变负荷、肿瘤新抗原、MSI-H/dMMR等检测,还无法达到靶向治疗的精准程度。PD-1/PD-L1抑制剂的精准治疗,依然任重道远。此外,即使对PD-1/PD-L1抑制剂有效的患者中,接受一段时间治疗后,绝大多数还是会不可避免的发生耐药。近期,PD-1/PD-L1抑制剂相关的MYSTIC、IMvigor211等几项临床试验未能继续所向披靡,而是均尝败绩。这再次说明,PD-1/PD-L1抑制剂并非“万能神药”。知名肿瘤学期刊Lancet Oncology也呼吁,对PD-1/PD-L1抑制剂应回归理性。

尽管PD-1/PD-L1抑制剂,是人类在“抗癌之战”中新的有效武器,为广大肿瘤患者带来了新的希望,PD-1/PD-L1抑制剂并不能彻底解决肿瘤之患。需要探索如何与手术、介入治疗、化疗、放疗、靶向治疗等多种“武器”联合发挥作用,从而不断提高肿瘤的治疗效果。

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